中国药科大学陈亚东和陆涛工作团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种常见的慢性上皮细胞膜性毛得病，影响约2-4%的全世界人口总数。银屑病可细分不同寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红血球型银屑病和关节炎型银屑病。无论哪种类型，其四解剖和病理特质都与之相关，以外血管增生可能会、生长异常、角化细胞膜分化，以及微小的免疫细胞膜诱发，如T细胞膜、中所性粒细胞膜和免疫细胞膜。与其他自身免疫营养不良和上皮细胞膜性营养不良一样，银屑病复杂的得病机制决定了药剂技术开发的多向性和多途径性。事实上，针对自身免疫和上皮细胞膜流程的生物大分子，特别是Belimumab(Benlysta)，在病人保健方面做借助于了突借助于贡献。尽管自身免疫营养不良如类风湿性关节炎(RA)和全面性皮肤病(SLE)的用药获得了重大进展，但即使如此迫切需要有效的用药。

NF-κB抑止肽激酶(NIK,也称为MAP3K14)是一个举足轻重的经典之中所NF-κB下游瞬时传导中所TNF超家族相应配体的肽。NIK肽的炎症引发许多自身免疫营养不良和上皮细胞膜性营养不良的发生。虽然NIK四组分类固酮对全面性皮肤病和有毒抑止的肝脏上皮细胞膜和损伤的之前获得很好的证实，但已为NIK四组分类固酮作为潜在的银屑病用药法则的另据。本研究成果另据了将NIK四组分作为用药银屑病的靶向药剂的见到与药效检验。

代表性的NIK类固酮形态

基于形态的药剂设计

吲哚啉有机化合物1是由安进美国公司技术开发的NIK类固酮，通过分析其晶体形态，见到溶剂一区的室内空间一般来说允许弹借助于四氢吡咯外环而接入新的转用基。因此，原作者将有机化合物1作为Hit有机化合物，利用四氢吡咯开外环、氨基半胱氨酸质子化、带入水与基团等形态设计，获得新的骨架分子12k，并继续开展形态的最优化。

SAR深入研究：

原作者首先对水与基团开展了修饰，带入萘、、等基团，见到含有萘的有机化合物12f对NIK具有最高的可抑制活性。

在对准萘基团后，原作者又为了让对炔酮片段开展最优化，对准噻唑外环的炔酮能保持一致对NIK的最佳活性。

在以上二次构效彼此间探求后，原作者对半胱氨酸并吡咯双外环开展了去掉，结果指出-NH-各别在前端结合种系统下维持最佳的氢键相互作用。

原作者在J774膀胱免疫细胞膜的一氧化氮(NO)生产可抑制活性和对从脊柱分离的原代T细胞膜的抗增殖活性来表征应从借助于的有机化合物。这些数据集指出，有机化合物12f是一种高效的抗炎的NIK类固酮，并开展全面性的深入研究。

由于化后12f是混旋体，原作者对其开展了手性重组获得有机化合物22和23，而有机化合物22对NIK的活性比23相比较11倍有数。

同时，原作者也在268种肽激酶上表征了有机化合物12f的功能性，该有机化合物功能性较强。

原作者检验了有机化合物12f对BEAS-2B细胞膜分泌物的IL-6和J774免疫细胞膜相关炎性基因组的表达。有机化合物12f能微小地可抑制IL-6的分泌物，增高TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA水平。

最后，原作者全面性在体内探求了有机化合物12f对IMQ抑止的银屑病的药理作用。相对静态四组，给药四组加大了侵袭性红斑、肿胀、鳞片等皮炎遗传。而且，Elisa检测THFα和IL-17A微小增高，并显现mg依存彼此间。

银屑病炎症的不同之处是上皮和真皮四组织细胞膜可能会增殖和免疫细胞膜等免疫细胞膜诱发。与静态四组相对，给药四组果蝇的毛发Ki-67+细胞膜数量微小减少。免疫荧光图像指出，给药四组增高了毛发免疫细胞膜筹集资金作用。

有机化合物12f通过靶向NIK平庸借助于mg一般来说可抑制NF-κB闭外环。静态四组中所NIK下游的p52水平微小大于给药四组，且依赖于mg依赖彼此间。原作者还见到了与NF-κB瞬时闭外环相关基因组的表达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在工业发展中所巨大作用。这些结果指出,12f通过靶向NIK来调节NF-κB瞬时闭外环的激活，加大上皮和真皮细胞膜增殖和免疫细胞膜诱发。

回顾：

在本深入研究中所，通过形态活性彼此间深入研究，有机化合物12f被核对为对268种野生型肽激酶具有高功能性的高效NIK类固酮。有机化合物12f分别对免疫细胞膜(J744)和脊柱T细胞膜产生的NO尖锐可抑制和抗增殖活性。有机化合物12f在PK性质和对LPS抑止的BEAS-2B细胞膜IL-6分泌物的阻碍能力方面相对于安进美国公司技术开发的未知NIK类固酮。这项工作为NIK类固酮的设计和技术开发提供了一个新的长处，并首次提借助于了将NIK类固酮作为用药银屑病新法则的可能性。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.